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VISTA检查点涉及胰腺癌免疫疗法抗性

  胰腺和黑色素瘤的比较突出了基质的重要性。
   研究人员已经确定了胰腺癌中一种新的潜在免疫治疗靶点,迄今为止,这种目标一直非常耐受免疫检查点封锁药物治疗,可有效抵抗各种其他癌症。
   德克萨斯大学MD安德森癌症中心研究小组发现免疫检查点VISTA过度表达免疫细胞,特别是巨噬细胞,渗入胰腺肿瘤。他们的论文将于周五在美国国家科学院院刊上发表。
   “VISTA是胰腺癌的潜在治疗靶点,有几种抗体可以阻止VISTA的临床开发,”共同资深作者沙马博士说。,泌尿生殖医学肿瘤学和免疫学教授。“还需要进行额外的研究,看看我们是否能够为这些VISTA阳性细胞提出其他目标。”
   目前通过阻断T细胞上的PD-1和CTLA-4制动来释放对癌症的免疫攻击的免疫检查点抑制剂对胰腺癌是无效的,胰腺癌是最致命的癌症之一。胰腺癌患者的5年生存率为7%或更低。
   该团队由沙马和2018年诺贝尔奖获得者吉米博士领导。,免疫学教授兼主席,通过比较这些肿瘤与黑素瘤(最易受免疫检查点封锁的癌症)的比较,开始阐明免疫细胞的浸润和胰腺癌中免疫抑制检查点的表达。
   他们首先分析了23个未经治疗,手术切除的胰腺癌肿瘤中9种免疫抑制基因的表达,发现结果将患者分为两组,其中11组具有高表达的抑制基因,12组具有低表达。
   具有低表达免疫抑制剂的患者的中位生存期为37个月,而高表达组为20个月,表明对总体存活的潜在免疫影响。

  肿瘤结构:基质和恶性细胞
   胰腺癌肿瘤包括高密度的基质,非恶性支持细胞,而黑色素瘤位于光谱的另一端,具有最小的基质。这些差异在团队的分析中发挥作用。胰腺肿瘤由30%的恶性细胞和70%的基质组成,而这些比例在黑素瘤肿瘤中翻转。
   沙马指出,除了基质细胞比例差异很大外,肿瘤类型的结构也有所不同。“在黑色素瘤中,你会有大面积的恶性细胞被一层薄薄的基质包围。对于胰腺癌,它更像癌细胞,基质,癌细胞,基质混合。“
   对29例未治疗的胰腺癌肿瘤和44例未治疗的黑素瘤进行分析,发现黑色素瘤中攻击性免疫T细胞的渗透率较高,表达抑制性检查点分子PD-1及其活化配体PD-L1的细胞水平较高,这些细胞均被抑制剂成功靶向治疗黑色素瘤。然而,胰腺肿瘤具有更高的VISTA表达。
   大约三分之一的胰腺肿瘤的T细胞穿透率大致与黑色素瘤相同,但T细胞主要集中在肿瘤的基质而不是恶性细胞,而它们均匀地分布在癌细胞和基质之间。黑色素瘤。
   对研究人员来说,这是有道理的。“在胰腺癌中,肿瘤中的基质比恶性细胞多得多。这是为什么?我认为肿瘤是如何生长的,“夏尔马说。
   Allison注意到基质细胞可能使T细胞远离癌细胞。

  VISTA和巨噬细胞
   VISTA主要在巨噬细胞上表达-“大食”免疫细胞吞噬和消化微生物,细胞碎片和肿瘤细胞,作为免疫反应的一部分。已知VISTA使T细胞失活。
   虽然研究人员发现两种肿瘤类型的CD68阳性巨噬细胞密度基本相等,但在胰腺癌中,它们再次集中在基质中。胰腺肿瘤中的巨噬细胞具有更高的VISTA表达。
   单独比较三种类型的胰腺肿瘤-未经治疗的原发,治疗前转移和原发肿瘤在手术前预处理-发现转移性肿瘤中T细胞渗透率低,未治疗的原发性和转移性肿瘤中VISTA水平升高。
   对7个胰腺样本的分析发现,CD68阳性巨噬细胞具有不同的PD-L1和VISTA途径,分别抑制免疫应答。来自三名患有转移性胰腺癌的患者的肿瘤的T细胞的实验显示,活性VISTA途径使肿瘤中的活性T细胞应答比PD-L1抑制更大程度地降低。这表明用PD-1/PD-L1抑制治疗可能失败,因为未治疗的VISTA途径仍然抑制免疫应答。

 

 
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  始建于1941年,位于美国南部德克萨斯州的休斯顿市,是世界公认的知名的肿瘤专科医院,是1971年美国“国家癌症行动”计划指定的较早的3个综合癌症治疗中心之一,也是目前39个肿瘤医学会指定的综合性癌症治疗中心之一; 是世界一流的癌症诊治、研究中心。
  MD安德森癌症中心共有18000多名员工,其中1500多名医生,病床500余张,每年收治美国和其他国家的住院患者19000余例,日门诊量1800人次,每年有超过79000名癌症患者在MD安德森癌症中心接受治疗,其中约1/3来自德克萨斯州之外。并且有超过11000例患者参加了MD安德森癌症中心的临床研究试验。
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