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ZEB1限制治疗靶点，保护KRAS突变肺癌 |
蛋白质迫使细胞类型发生变化，这种可塑性促进对靶向治疗的抵抗力
德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员今天在“ 科学转化医学”杂志上报告说，细胞识别开关可以保护促进癌症的遗传途径免受靶向治疗。
在肺癌细胞系和小鼠模型中工作，由胸部/头颈部肿瘤学副教授Don Gibbons博士领导的研究小组展示了KRAS驱动的肺癌细胞如何通过切换来解决治疗失败的问题。稳定的，静止的细胞成为与胚胎发育相关的一种可移动的抗性细胞。他们还发现了一种药物组合，可以逆转细胞过渡，恢复对靶向治疗的脆弱性。
大约30％的癌症具有KRAS的活化突变，其通过称为MAPK的信号传导途径触发肿瘤起始和进展。虽然KRAS本身尚未被药物成功攻击，但已经开发出针对MEK的靶向治疗，MEK是KRAS在癌症促进MAPK级联中引发的下游蛋白之一。
多种临床环境中已经尝试过MEK抑制剂，包括肺癌，结果并不好，他们并没有一直为患有KRAS突变的患者服务，但目前尚不清楚原因。
MD安德森的同事着手确定抵抗机制，通过MD安德森的肺癌月球射击的一部分，这是一项旨在加速科学发现进入临床进展以挽救患者生命的合作努力。
触发上皮细胞转变为危险的间充质状态
一系列细胞系实验和体内筛选显示肿瘤中的某些细胞具有突变体KRAS和活化的MAPK信号传导,使得它们可能易受MEK抑制。这些上皮细胞 - 排列或覆盖身体的器官 - 不能移动并发挥特定功能。
第二组实验确定MAPK信号传导受称为ZEB1的蛋白质调节,该蛋白质在存在KRAS突变的情况下抑制IL17RD蛋白质以关闭信号传导途径。ZEB1表达将上皮细胞转变为不同的细胞类型间充质细胞。
解释说，这种类型的间充质细胞在胚胎发育过程中通常是活跃的。由于胚胎干细胞产生发育中胚胎所需的所有细胞类型，上皮细胞呈现间充质形式，例如，允许肺细胞移动以加入其他肺细胞。一旦到位，细胞恢复到上皮形式以保持放置并形成器官。
间充质细胞具有很高的迁移和侵袭能力，因为它们在胚胎发育过程中具有正常功能，这项被称为上皮至间充质转换（EMT）的程序已知在肿瘤的发展和进展过程中被激活。
这种成体细胞中引发胚胎过程长期以来与癌症进展和转移相关,并且是Gibbons实验室的焦点。
你需要一个具有正常功能的分化良好的上皮细胞，无论是肾细胞还是肺细胞还是乳腺细胞，它们都具有功能，并且定义明确。突然之间你打开了特定的EMT基因组，现在这些细胞表现得像5岁而不是成年细胞，因为它们不再以同样的方式受到调节。他们逃跑并开始以不典型的方式行事。这就是癌症的缩影。
当用MEK抑制剂治疗具有上皮或间充质类型的KRAS突变肺癌肿瘤的小鼠模型时，间充质细胞从一开始就具有抗性。上皮细胞最初反应良好，但超过80％的肿瘤随着时间的推移变得耐药。
那些变得耐药的肿瘤经历了一个强大的上皮细胞向间充质细胞转变。
反转EMT，恢复MAPK
其他实验室以前的研究表明，一种叫做组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂的药物可以逆转EMT，使间充质细胞恢复到上皮细胞。在这项研究中，用HDAC抑制剂处理细胞可抑制ZEB1，逆转EMT并恢复MAPK活性，使肿瘤易受MEK抑制剂的影响。
HDAC抑制剂和MEK抑制剂的联合治疗急剧缩小小鼠肿瘤。
对人类肿瘤的几个大数据集的分析验证了ZEB1与MAPK途径活性测量之间的负相关。
该团队正在进行联合治疗以攻击上皮细胞和间充质细胞。
间充质细胞即使具有突变型KRAS，也对MEK抑制剂不敏感，如果它没有通过MAPK发出信号，那么突变的KRAS信号通过什么，它依赖于它的存活？
研究还侧重于将MEK抑制剂与免疫检查点抑制剂相结合，从而释放对肿瘤的免疫攻击。免疫疗法已经对肺癌产生了重大影响，并且可能改变细胞对MEK治疗的抵抗力。
一项临床试验将很快结合这两种方法，第二次由MD安德森肺癌研究人员进行。 |
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老挝元素制药仿制的卡马替尼作为一种口服的高选择性小分子MET抑制剂，于2020年5月6日被美国FDA批准上市。最重要的是，卡马替尼是FDA批准针对局部晚期或转移性MET14跳跃突变的非小细胞肺癌患者的首款靶向药。就在2020年美国癌症研究协会年会上，卡马替尼作为肺癌新一代MET靶向药可谓风光无限，成绩突出！初治患者DCR达96.4%，卡马替尼一线治疗效果突出。
在AACR大会上公布了II期临床试验的研究数据，共纳入97例MET 14跳跃突变或MET扩增的晚期NSCLC患者，给予卡马替尼治疗。结果显示在初治患者中，独立评审委员会评估的客观缓解率为67.9%，疾病控制率为96.4%。研究者评估的ORR为60.7%，DCR为96.4%。 |
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