由美国国家癌症研究所(NCI)发起的食管癌多中心III期随机临床试验(NCT03801876)已于2019年3月15日正式开始患者招募，MD安德森癌症中心为参与单位。这项研究预计招募300名I~IIIA期食管癌患者，年龄≥18岁，男女不限，预计2032年2月结束。试验目的是研究质子和光子放疗对食管癌患者的治疗效果差异。
　　 试验简介
　　 本试验探究质子治疗与调强光子放疗对I~IVA期食管癌患者的治疗效果差异。质子治疗用质子束(非x线)治疗肿瘤，调强光子放疗用高能x线治疗肿瘤，二者均不会损伤肿瘤周围的大部分健康组织。目前还不知道二者在食管癌患者的治疗效果差异。

　　 试验设计
　　 试验第一组(PBT、紫杉醇、卡铂、手术)：
　　 患者每周5天接受PBT，持续5.5周，总次数超过28次，总剂量为50.4Gy。在接受PBT治疗的第1、8、15、22、29和36天，患者还将静脉注射紫杉醇(50mg/m^2)和卡铂(AUC=2[最大300mg])。化疗和放疗完成后的4~8周内，由医生判断，患者是否可以进行食管切除术。
　　 试验第二组(IMRT、紫杉醇、卡铂、手术)：
　　 患者每周5天接受IMRT，持续5.5周，总次数超过28次，总剂量为50.4Gy。在接受IMRT的第1、8、15、22、29和36天，患者还将静脉注射紫杉醇(50mg/m^2)和卡铂(AUC=2[最大300mg])。化疗和放疗完成后的4~8周内，由医生判断，患者是否可以进行食管切除术。

　　主要结局指标
　　 1.总生存期时段：从随机化到因任何原因引起死亡的时间，或到未发生死亡事件患者的末次随访时间]将通过Kaplan-Meier方法进行估算，使用秩检验来比较两组之间S的差异。
　　 2.明确或可能与治疗方案相关的特定3级以上心肺不良事件的发生率[时段：治疗开始后的8年] 将使用不良事件通用术语标准(CTCAE)5.0版本进行评估，两组间特定的心肺不良事件的比例差异将通过卡方检验进行分析。

　　次要结局指标
　　 1.病理反应率[时段：手术时]将使用卡方检验比较两组之间的病理反应率。
　　 2.放化疗期间出现4级淋巴细胞减少症[时段：从放化疗开始到放化疗结束，总计31天]将使用不良事件通用术语标准(CTCAE)5.0版本进行评估，两组之间出现4级淋巴细胞减少症患者的比例将通过卡方检验进行比较。
　　 3.淋巴细胞计数[时段：从化疗最后一天到化疗后8周]放化疗后第一次随访时的平均淋巴细胞计数将通过t检验在两组之间进行比较。若数据不满足正态分布，可使用Wilc　　xin检验。
　　 4.局部治疗失败(LRF)[时段：从随机化到首次出现LRF的时间或没有LRF事件报告的患者末次随访时间，评估最长为8年]定义为局部/区域复发或进展。将通过累积发病率法进行估计，包括患者出现死亡。两组间LRF差异将使用Gray's进行比较。将使用Fine-Gray回归模型分析除治疗外的可能与LRF有关的影响因素。
　　 5.无远处转移生存率(DMFS)[时段：从随机化到首次DMFS失败的时间，或没有报告DMFS事件患者的末次随访时间，评估最长为8年]定义为由于任何原因出现远处转移或死亡。将通过Kaplan-Meier方法进行估计，两组之间的估计值差异将通过对数秩检验进行比较。将使用C　　X风险回归模型分析除治疗外可能与DMFS有关的影响因素。
　　 6.无进展生存期(PFS)[时段：从随机化到首次PFS失败的时间或没有PFS事件患者的末次随访时间，评估最长为8年]定义为由于任何原因导致的局部/区域/远处复发或死亡。将通过Kaplan-Meier方法进行估计，将通过对数秩检验比较两个治疗组之间的差异。将使用C　　X风险回归模型分析除治疗外的可能与PFS有关的影响因素。
　　 7.质量调整生命年(Quality-adjusted life years,QALY)[时段：评估最长8年]仅当满足主要终点时，才会使用欧洲生活质量五维问卷(EQ-5D)进行评估和比较。
　　 8.治疗的成本效益经济分析[时段：评估最长8年]将通过视觉模拟量表(VAS)进行计算，并且只有在满足主要终点的情况下，才能从EQ-5D-5L中得出指数分数。将使用双侧显著性水平为0.05的t检验在治疗组之间进行比较。如果差异显著，将进行成本分析。

　　 筛选标准
　　 入组标准
　　 入组第1步之前
　　 经病理学证实为胸段食管或胃食管结合部腺癌或鳞癌患者(Siewert I-II)
　　 基于美国癌症联合委员会(AJCC)第八版的食管癌I~IVA期患者具备以下资料：
　　 病史、体检资料
　　 全身氟脱氧葡萄糖F-18(FDG)-正电子发射断层扫描(PET)、计算机断层扫描(CT)-最好是增强CT、胸腹部(如果有临床指征需包括盆腔)增强CT
　　 对于未接受诱导化疗的患者，病历资料必须包括入组前30天内的扫描
　　 对于接受过诱导化疗的患者，扫描必须满足以下条件：
　　 完成诱导化疗后30天内；或入组第一步前30天内
　　 注：既往内镜黏膜切除术(EMR)诊断为AJCC I~IVA期(不包括T4b)的食管癌患者有资格参加临床试验
　　 放化疗后请咨询手术医生以确定患者是否具有手术指征
　　 若距离末次化疗不超过90天且入组第1步前10天内，可在同步放化疗前对当前恶性肿瘤进行诱导化疗
　　 Zubrd性能评分为0、1或2
　　 中性粒细胞绝对计数(ANC)(入组前30天内)
　　 未接受诱导化疗的患者：ANC≥1,500 cells/mm^3
　　 接受过诱导化疗的患者：ANC≥1,000 cells/mm^3 血小板(入组前30天内)
　　 血小板(入组前30天内)
　　 未接受诱导化疗的患者：血小板≥100,000/uL
　　 接受过诱导化疗的患者：血小板≥75,000/uL
　　 血红蛋白≥8.0g/dL(注：使用输血或其他干预手段达到血红蛋白≥8.0g/dl也可参加试验)(入组前30天内)
　　 Cckcrft-Gault公式估计肌酐清除率>50 mL/min (入组前30天内)
　　 总胆红素≤1.5倍正常上限(ULN)(入组前30天内)
　　 天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)≤3×ULN(入组前30天内)
　　 有生育潜力的女性患者入组前14天内的妊娠试验(血清或尿液) 阴性
　　 患者或授权人必须在入组前签署知情同意书

　　排除标准
　　 起源于距门牙15~18cm处的颈部食管癌
　　 根据AJCC第八版分期为T4b的患者
　　 明确临床或放射学证据显示疾病出现远处转移
　　 患有入组后2年内可改变食管癌治疗过程的任何活动性恶性肿瘤
　　 接受过可导致放疗野重叠的胸部放疗
　　 严重、活跃的共发病定义如下：
　　 入组第1步时，需要静脉注射抗生素治疗的的活跃的不可控制的感染
　　 入组第1步时，装有起搏器患者出现不可控制性充血性心力衰竭、不稳定心绞痛或心律失常
　　 入组第1步前，3个月内出现过心肌梗死
　　 怀孕和/或哺乳期女性
　　 人类免疫缺陷病毒(HIV)阳性且CD4计数<200cells/ml的患者。请注意，HIV阳性的患者有资格参加试验，前提是他们正在接受高效抗逆转录病毒(HAART)治疗，并且在入组30天内CD4细胞计数≥200cells/ml。此外，本协议不要求进行HIV检测，但因所涉及的治疗方式可发生免疫抑制，故这一排除标准是必要的。
　　 入组第2步之前
　　 不具备支付放疗医疗费用的能力(保险或其他)的患者